Гс-441524представляет собой небольшую молекулу, известную как конкурентный ингибитор нуклеозидтрифосфата, который проявляет сильную противовирусную активность против многих РНК-содержащих вирусов. Он может ингибировать репликацию нескольких различных типов РНК-вирусов, таких как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), вирус ближневосточного респираторного синдрома, вирус Эбола, вирус лихорадки Ласса, вирус Хунин и респираторно-синцитиальный вирус, и обладает низкой цитотоксичностью в широкий спектр клеточных линий.
Механизм действия gs-441524
Gs-441524 фосфорилируется в нуклеозидмонофосфат (NMP) клеточной киназой в клетках, а затем трансформируется в активный трифосфатный метаболит (структурный аналог NTP). В синтезе вирусной РНК активные структурные аналоги NTP действуют как конкуренты трифосфата природных нуклеозидов и конкурируют с природными нуклеозидами (ATP, TTP, CTP, GTP) за участие в транскрипции РНК. Когда молекула gs-441524 встраивается в транскрипты, транскрипция будет заранее терминирована, тем самым ингибируя процесс транскрипции вирусной РНК.
Бисульфитный аддукт gc376представляет собой ингибитор широкого-спектра, научное название ингибитор протеазы 3C, который нацелен на протеазу 3C, кодируемую вирусом.
Механизм действия gc376
Основано на важной роли протеазы 3C в репликации вируса. Блокирование расщепления вирусной протеазы является важной отправной точкой для лечения коронавирусной инфекции.
Gc376 нацеливается на протеазу 3C и связывается с активным центром протеазы 3C. В ходе реакции gc376 потерял структуру сульфитной группы и обнажил альдегидную группу. Альдегидная группа реагирует с остатком нуклеофильного цистеина (- Cys) 3clpro с образованием обратимой ковалентной связи. Он препятствует катализу 3CL-подобной протеазы, а затем ингибирует репликацию вируса.
Как размножаются вирусы?
После того, как генетический материал (РНК, ДНК) внеклеточного вируса попадает в клетку-хозяина (т.е. нормальную клетку организма) посредством процесса (а), он будет использовать исходный материал аденозинтрифосфата в ядре хозяина для копирования и синтеза своего собственный генетический материал и материальные условия, необходимые для синтеза белка, такие как матричная РНК. Затем матричная РНК используется для синтеза собственного белка (т.е. процесс (k) на рисунке) при катализе различных ферментов (таких как протеаза 3C) в клетка-хозяин и помощь сырья для формирования оболочки. На данный момент вирус завершил размножение. После того, как вирус вторгается в клетку-хозяина, он будет реплицироваться и синтезировать множество подобных вирусов, истощая нормальные клеточные ресурсы хозяина до тех пор, пока нормальная клетка не будет повреждена и разрушена. Однако организм состоит из клеток. Если клетки разрушаются в больших масштабах, в организме будут проявляться патологические проявления.
Обсуждение клинических испытаний
Эксперименты показывают, что gs-441524 более эффективен, чем gc376, для естественного FIP.
Установлено, что gs-441524 может достигать глаз и центральной нервной системы через гематоэнцефалический барьер и глазной барьер. По сравнению с 20 кошками, получавшими gc376, только 6 кошек не выздоровели более чем через 18 месяцев. Терапевтический эффект gs-441524, очевидно, более совершенен при меньшей дозе и более коротком цикле лечения.
Из вышеизложенного видно, что Gs-441524 действует на стадии репликации генетического материала, выступает конкурентом природного нуклеозидтрифосфата и участвует в репликации РНК коронавируса кошки. Когда молекула gs-441524 встраивается в вирусную РНК, репликация прекращается, блокируя синтез РНК коронавируса кошки из источника, а также позже влияя на синтез белка оболочки коронавируса кошки. Он действует на стадии (d) на приведенном выше рисунке.
Gc376 нацеливается на протеазу 3C и объединяет ее с протеазой 3C, чтобы препятствовать роли протеазы C в синтезе белка оболочки кошачьего коронавируса. Он может действовать только на стадии синтеза белка оболочки, т. е. процесса (k) на рисунке.
Однако в целом аналог нуклеозида gs-441524 по-прежнему имеет большие перспективы в лечении природного FIP. Есть надежда, что этот результат исследования можно будет применить в клинике как можно скорее и преодолеть барьер, который не может лечить FIP. Мы также будем уделять пристальное внимание тенденциям исследований и своевременно обновлять их для вас.