Является лигустилид противо-воспалительным и противо-возрастным фталидным соединением?

В области стандартов натуральной китайской медицины, сердечно-сосудистой фармакологии и исследований нейродегенеративных заболеваний,Лигустилидявляется отличительным активным ингредиентом фталата в эфирных маслах Ligusticum striatum и Angelica sinensis. Он использует конъюгированный скелет двойной-связи гидрогенизированного фталатного кольца для достижения синергетического регуляции с несколькими-путями. Это вещество обладает различной активностью, включая проникновение через гематоэнцефалический-энцефалический барьер, антиагрегационную активность тромбоцитов, нейро-антиоксидантную активность, органную противо-воспалительную и анти-фиброзную активность, противораковую активность и инсектицидную активность. Он может служить специальным эталонным стандартом для проверки качества китайских медицинских материалов, является основным реагентом в экспериментах на клетках in vitro при церебральной ишемии, болезни Альцгеймера и атеросклерозе, а также обеспечивает основу соединений свинца для разработки новых натуральных лекарств от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Это порошкообразное сырье с наиболее полными фармакологическими данными in vivo среди природного фталатного сырья.

⚛️Натуральная липофильная основная цепь с гидрогенизированным фталоильным кольцом и алкенильной боковой цепью.

Лигустилид, химическое название 3-бутенил-4,5-дигидроизобензофуранон, имеет молекулярную формулу C₁₂H₁₄O₂ и молекулярную массу 190,24 Да. Его ядро ​​представляет собой гидрогенизированное лактоновое кольцо на основе тетрагидрофталида-, с ненасыщенной бутеновой боковой цепью, присоединенной к положению 3. Двойная углеродная-углеродная двойная связь в этой боковой цепи образует два геометрических изомера: Z-цис и E-транс. В натуральных растительных экстрактах Z-лигустилид составляет более 90% состава, проявляя значительно более высокую биологическую активность по сравнению с E-изомером. Атом кислорода в гидрированном лактонном кольце образует сопряженную электронную структуру с карбонильной группой, которая в сочетании с двойной связью боковой цепи образует делокализованную электронную систему. Эта структура имеет основополагающее значение для способности молекулы поглощать активные формы кислорода и проникать через липидный слой клеточных мембран.

 

Атом кислорода внутри лактонного кольца может образовывать стабильные водородные связи с различными функциональными белками внутри клетки, прочно прикрепляясь к связывающему карману белков-мишеней и значительно повышая сродство молекулы. В молекуле в целом отсутствуют сильно ионизированные гидрофильные группы, принадлежащие умеренно липид-растворимой природной небольшой молекуле. Он не содержит хиральных атомов углерода и основан исключительно на двойных связях для создания двух геометрических конфигураций. Процесс химического синтеза позволяет целенаправленно обогащать высокоактивные компоненты типа Z-. После многоступенчатой ​​молекулярной дистилляции, хроматографии на силикагеле и низко-перекристаллизации чистота готового продукта, полученная методом ВЭЖХ, может стабильно поддерживаться на уровне выше 98 %, что эффективно снижает влияние примесей изомеров на экспериментальные данные клеток. Структура сопряженного лактона по своей сути обладает превосходной химической стабильностью; он не будет легко окисляться или портиться при хранении при комнатной температуре в свето-защищенном герметичном контейнере. Только длительное воздействие яркого света вызовет легкое пожелтение. В промышленных хранилищах используются свето-пакеты из алюминиевой фольги, которые изолируют сырье от света и обеспечивают его стабильную активность.

 

С точки зрения физико-химического вида грубо добытыеЛигустилидпредставляет собой бледно-желтую маслянистую жидкость со слабой гигроскопичностью, обладающую легким травяным ароматом, характерным для Ligusticum chuanxiong. Растворимость четко дифференцирована; он полностью растворим в органических реагентах, а ДМСО обычно используется для приготовления и хранения исходных растворов в экспериментах на клеточных культурах. Однако его растворимость в чистой воде и фосфатном буфере очень низкая; водные растворы пригодны только для немедленного приготовления, а при длительном стоянии выпадают мелкие желтые кристаллы. При введении животным in vivo его часто комбинируют с растительными маслами со средней-цепью, чтобы способствовать растворению и увеличению концентрации лекарственного средства.

 

Промышленная подготовка включает два зрелых пути: натуральную экстракцию растений и полный химический синтез. При естественном извлечении в качестве сырья используется высушенное корневище Ligusticum chuanxiong. Летучие компоненты нефти собирают перегонкой с водяным паром с последующей молекулярной перегонкой для обогащения смесей фталидов. Низко-перекристаллизация и сушка дают порошкообразный продукт. В химическом синтезе в качестве исходных материалов используются фталимид и бутеналь. Кислотная каталитическая циклизация создает гидрированное фталидное ядро, а точный контроль температуры обогащает алкенильные боковые цепи Z--типа. Многоступенчатая очистка позволяет удалить остатки сырья и неэффективные изомеры типа Е-. Готовый продукт соответствует стандартам по содержанию тяжелых металлов, остатков органических растворителей и эндотоксинов, что делает его пригодным для различных сценариев исследований, таких как инкубация клеток, культура тканей in vitro и введение in vivo мелким животным.

🧬Исследовательские реагенты для различных областей, включая сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, неврологические заболевания и контроль качества традиционной китайской медицины.

Наиболее распространенным исследовательским применением этого порошка являются модели in vitro на клетках и животных in vivo для изучения нейродегенеративных заболеваний. В экспериментах, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и острой церебральной ишемией, исследователи растворяли лигустилид в ДМСО и добавляли его в культуральную среду дофаминовых нейронов и нейронов гиппокампа, чтобы наблюдать изменения в отложении -амилоидного белка, количестве выживших дофаминовых нейронов, пропорции апоптотических клеток и активности митохондрий, подтверждая его роль в удалении свободных радикалов в мозг и ингибирование агрегации аномальных белков. В моделях церебральной ишемии-гипоксии добавление разведения порошка для лечения поврежденных нейронов приводило к снижению уровня экспрессии генов,-связанных с ишемией, что позволило прояснить полный механизм, с помощью которого лигустилид проникает через гематоэнцефалический-энцефалический барьер для защиты клеток головного мозга, и накопить большое количество базовых данных для разработки потенциальных натуральных лекарств от инсульта и болезни Альцгеймера.

 

Фармакологические эксперименты по расширению сосудов головного мозга, антитромбозу и кардиопротекции пригодны для исследования гладкомышечных клеток сосудов и первичных кардиомиоцитов. Этот порошок может ингибировать агрегацию тромбоцитов и расслаблять гладкую мускулатуру микрососудов по всему телу. Исследовательская группа провела тест на напряжение кольца грудной аорты крыс, регистрируя амплитуду расширения сосудов при различных концентрациях препарата, чтобы дополнительно изучить внутренний механизм регуляции ионных каналов кальция. Добавление этого реагента к клеточной модели ишемического-реперфузионного повреждения миокарда уменьшало повреждение окислительного стресса в кардиомиоцитах, подавляло экспрессию про-апоптозных белков в миокарде, облегчало процесс фиброза миокарда и одновременно отслеживало изменения в энергетическом метаболизме клеток миокарда. Это также улучшило фармакологическую базу данных о кардиозащитных веществах на основе натуральных лактонов- и поддержало анализ фармакодинамического механизма составов традиционной китайской медицины, содержащих Ligusticum chuanxiong и Angelica sinensis.

Исследование анти-фиброзных механизмов в легких и печени в последние годы быстро расширяется. Клеточные модели фиброза легких и фиброза печени in vitro были проведены с использованиемЛигустилид. После обработки порошком процесс эпителиально-мезенхимального перехода в миофибробластах значительно ингибировался, а секреция коллагена значительно снижалась. Исследователи одновременно наблюдали изменения в экспрессии генов пути TGF-, связанных с фиброзом-, создав полную экспериментальную систему для патологического вмешательства при фиброзе органов. Это обеспечивает естественный положительный контрольный реагент для скрининга инновационных препаратов против -фиброза, компенсируя высокую токсичность и побочные эффекты химически синтезированных ингибиторов фиброза.

 

Уникальное промышленное применение этого сырья заключается в качестве стандарта тестирования материалов традиционной китайской медицины (ТКМ). Лигустилид является отличительным активным веществом эфирных масел зонтичных трав, таких как Ligusticum chuanxiong, Angelica sinensis и Ligusticum striatum. Лигустилид высокой-чистоты используется в качестве эталона жидкостной хроматографии в отечественных фармакопеях и при тестировании внутреннего контроля предприятий для точного определения его содержания в материалах ТКМ, обработанных срезах ТКМ и экстрактах ТКМ. Это стандартизирует классификацию качества материалов ТКМ, контролирует содержание эффективных компонентов в препаратах ТКМ и обеспечивает стабильное и стабильное качество продукции ТКМ.

 

Кроме того, этот порошок используется в трех вспомогательных сценариях исследований: естественная антибактериальная активность, анти-антиоксидация кожи и регуляция обмена веществ. Что касается антибактериальных свойств, он может подавлять размножение Candida albicans и патогенных бактерий на поверхности кожи и может использоваться в качестве природного консервирующего активного ингредиента при тестировании состава. Что касается кожи, она может облегчить потерю коллагена кожи, вызванную ультрафиолетовым излучением, опираясь на ее антиоксидантное действие, а также разработать препараты для трансдермального восстановления. С точки зрения метаболизма, он может регулировать отложение липидов в кровеносных сосудах и использоваться в интервенционных тестах на моделях клеток гиперлипидемии и атеросклероза, постоянно расширяя границы применения порошка лигустилида в научных исследованиях.

🎯Многоуровневые-пути, включая проникновение через барьер, противо-окисление, противо-воспаление и противо-фиброз.

Лигустилид проявляет полную физиологическую активность посредством пяти-уровневого прогрессивного механизма: проникновение через гематоэнцефалический-энцефалический барьер, активация антиоксидантного пути Nrf2, блокирование воспалительного пути NF-κB, ингибирование пути фиброза TGF- и регуляция митохондриального апоптоза. Его естественная структура лактона позволяет одновременно регулировать несколько клеточных сигнальных путей, избегая блокировки любого отдельного физиологического сигнала. Он мягко восстанавливает различные типы клеточных повреждений, что делает его пригодным для длительной-инкубации клеток и постоянного введения мелким животным.

 

Первый этап его действия основан на его умеренно липидной-растворимой гидрогенизированной лактоновой основе, которая проникает через клеточную мембрану и гематоэнцефалический-энцефалический барьер, обеспечивая целевое накопление в тканях головного мозга. Его сбалансированный коэффициент разделения липидов-воды позволяет ему легко проникать через фосфолипидный бислой клеточной мембраны. После перорального или внутрибрюшинного введения молекулы проникают через эндотелиальные клеточные промежутки гематоэнцефалического барьера и накапливаются в коре головного мозга, гиппокампе и дофаминовых нейронах среднего мозга. Концентрация препарата в тканях головного мозга значительно выше, чем в периферических органах, таких как печень и почки. Он может напрямую достигать цели неврологического повреждения без дополнительной модификации носителя, что значительно снижает потенциальную стимуляцию, связанную с системным введением.

 

Второй этап активирует клеточный эндогенный антиоксидантный путь Nrf2, удаляя избыток активных форм кислорода (АФК) внутри клетки. Сопряженное лактонное кольцо молекулы несет делокализованные электроны, что позволяет ей напрямую захватывать окисляющие вещества, такие как гидроксильные радикалы, супероксидные анионы и перекись водорода, блокируя свободнорадикальную цепную реакцию и уменьшая окислительное повреждение клеточной ДНК и митохондриальных липидов. Одновременно молекула проникает в клетку и связывается с белком Keap1, снимая ограничение связывания Keap1 с транскрипционным фактором Nrf2. Затем белок Nrf2 перемещается в ядро, инициируя транскрипцию нижестоящих эндогенных антиоксидантных белков, таких как СОД и глутатион, усиливая собственную антиоксидантную защитную способность клетки. Этот двойной антиоксидантный механизм облегчает окислительный стресс, вызванный ишемией головного мозга и нейростарением.

 

Третий этап ингибирует провоспалительный сигнальный путь NF-κB, подавляя высвобождение различных про-воспалительных факторов в организме. После повреждения клеток белок NF-κB транслоцируется в ядро, инициируя транскрипцию генов, связанных с воспалением-, и высвобождая про-воспалительные факторы, такие как TNF-, IL-6 и IL-1, постоянно усугубляя воспаление тканей.Лигустилидможет блокировать ядерную транслокацию белка NF-κB, ингибируя транскрипцию воспалительных генов в источнике, снижая секрецию различных про-воспалительных факторов и облегчая нейровоспаление в головном мозге, миокарде и хроническое воспаление легких. Его антиоксидантное и противовоспалительное-эффекты действуют синергически, устраняя стойкое-воспаление слабой степени, вызванное окислительным стрессом.

 

Четвертый этап блокирует сигнальный путь фиброза TGF-/Smad, ингибируя пролиферацию миофибробластов и аномальное отложение коллагена. В основе патологии фиброза органов лежит сверхактивация передачи сигналов TGF-, которая индуцирует трансформацию нормальных соматических клеток в миофибробласты, что приводит к накоплению большого количества коллагена и образованию фиброзных рубцов. Этот порошок может связываться с рецепторами TGF- на поверхности клеточной мембраны, ингибируя фосфорилирование нижележащего белка Smad, блокируя нисходящую передачу сигналов фиброза, снижая скорость пролиферации миофибробластов, подавляя экспрессию генов коллагена типа I и типа III, предотвращая аномальное накопление коллагена в тканях органов и обращая вспять ранние фиброзные поражения клеток.

Пятый этап регулирует путь митохондриального апоптоза, уменьшая чрезмерный запрограммированный апоптоз в поврежденных клетках. Окисление и воспаление могут нарушить целостность митохондриальной мембраны, высвобождая цитохром С и инициируя апоптоз. Лигустилид может стабилизировать потенциал митохондриальной мембраны, поддерживать структурную целостность митохондриальной мембраны, подавлять экспрессию про-апоптотического белка Bax, повышать уровень анти-апоптотического белка Bcl-2, ингибировать высвобождение цитохрома C, блокировать чрезмерный апоптоз поврежденных нейронов и кардиомиоцитов, сохранять нормальную физиологическую активность соматических клеток и завершать защиту и восстановление поврежденных клеток ткани.

🔭Улучшение рецептур и применение-против старения

Основное внимание в исследованиях и разработках уделяется химической модификации фталидного скелета для синтеза новых высокоактивных производных. Природный лигустилид обладает плохой растворимостью в воде, что оставляет значительные возможности для улучшения эффективности растворения в крови. Исследовательская группа провела химические модификации, нацеленные на два функциональных участка: карбонильную группу лактонного кольца и бутенильную боковую цепь. Это предполагает введение гидрофильных гидроксильных групп, фрагментов аминокислот и разветвлений полиэтиленгликоля для синтеза ряда производных лигустилида. Некоторые из этих модифицированных продуктов демонстрируют эффективность проникновения в клетки более чем в два раза, что значительно снижает дозировку, необходимую для того же нейропротекторного эффекта, и минимизирует легкую цитотоксичность, связанную с растворением ДМСО в органическом растворителе. В то же время оптимизация доли активных изомеров типа Z- еще больше повышает аффинность связывания с мишенью, обеспечивая полную химическую библиотеку для высокоэффективных кандидатов в природные фталидные препараты следующего-поколения.

 

Разработка водо-растворимых солей-типа и составов для доставки наноносителей устраняет ограничение растворения и подходит для экспериментов по введению лекарств in vivo на мелких животных. Свободный лигустилид имеет чрезвычайно низкую растворимость в воде, поэтому для внутривенного и внутрибрюшинного введения требуются большие количества органических растворителей, которые могут легко вызвать раздражение брюшины. Промышленность разработала продукты,-модифицированные лактатом, которые значительно улучшают растворимость молекул в воде и позволяют напрямую разбавлять их физиологическим раствором для введения лекарств. Одновременно создавая липосомальные наносферы и составы носителей фосфолипидного комплекса, наноносители инкапсулируют молекулы порошка, предотвращая осаждение в жидкостях организма животных, продлевая период полураспада кровообращения in vivo и увеличивая накопление лекарств в тканях головного мозга и органах легких. Эти составы подходят для введения на моделях мышей с болезнью Паркинсона и в экспериментах на животных по поводу легочного фиброза, что расширяет границы применения доставки лекарств in vivo.

 

Показания к заболеванию продолжают расширяться, изучая все больший интервенционный потенциал природного фталида. Традиционные приложения сосредоточены на трех основных областях: ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера и фиброзе органов. В настоящее время исследовательская группа расширяет свою деятельность до четырех основных патологических моделей: болезни Паркинсона, возрастной-дегенерации миокарда, диабетического гипергликемического окислительного повреждения и фотостарения кожи, проверяя защитное действие этого порошка на нервные клетки, клетки миокарда и кожи при различных патологических состояниях. В области метаболизма проводятся эксперименты на животных с гиперлипидемией, чтобы изучить ее роль в регуляции липидов крови и ингибировании образования артериальных бляшек, воздействуя на механизм отложения липидов в сосудах. В области кожи разрабатываются составы трансдермальных гелей, использующих антиоксидантные и противовоспалительные-свойства для облегчения потери коллагена в коже, вызванной УФ-излучением-, что постоянно расширяет области патологических исследований, охватываемыеЛигустилид.

 

Разработка синергических составов, сочетающих несколько натуральных активных ингредиентов, усиливает общий терапевтический эффект. Единственный путь действия лигустилида имеет ограничения; поэтому промышленность комбинирует его с другими природными активными веществами, такими как тетраметилпиразин, ресвератрол, куркумин и 3-бутилиденфталид, для достижения синергетического эффекта за счет различных путей действия этих компонентов. Например, сочетание его с тетраметилпиразином усиливает расширение микрососудов и антитромботическое действие; сочетание его с ресвератролом усиливает антиоксидантную и противовоспалительную активность; а сочетание его с 3-бутилиденфталидом оптимизирует эффект восстановления нервов головного мозга. Эта комбинация значительно снижает дозировку отдельных ингредиентов, одновременно удовлетворяя многочисленные потребности, такие как нейропротекция, вазодилатация и антиоксидантное действие. Он подходит для экспериментов на моделях клеток с мультисимптомными кардиоцереброваскулярными повреждениями, а также дает идеи по формулированию функциональных продуктов для перорального питания.

 

Система стандартизации контроля материалов традиционной китайской медицины продолжает совершенствоваться. Для спецификации хроматографических стандартов лигустилида исследовательские учреждения усовершенствовали полный набор процедур жидкостной хроматографии, различая степень исследования клеток и контрольную степень традиционной китайской медицины, стандартизируя чистоту, остатки органических растворителей и пределы микробов, а также предоставляя полные отчеты о тестировании сертификата подлинности. Одновременно проводить метаболомные исследования сырья in vivo, чтобы полностью отслеживать весь процесс абсорбции, распределения, метаболизма и выведения после перорального введения молекул, улучшать цитотоксичность in vitro и краткосрочные- краткосрочные токсикологические данные лигустилида in vivo, а также создавать полную базу данных по безопасному использованию для поддержки стабильного прогресса в испытаниях традиционной китайской медицины и проектах скрининга новых лекарств.

Заключение

Лигустилид, характерный природный фталидный активный ингредиент, полученный из Ligusticum chuanxiong и Angelica sinensis, представляет собой светло-желтый порошок высокой-чистоты 98 % со стабильными физико-химическими свойствами. Используя естественную химическую структуру гидрогенизированных лактоновых колец и ненасыщенных алкенильных боковых цепей, он может проникать через гематоэнцефалический барьер, одновременно активируя антиоксидантный путь Nrf2, ингибируя воспалительный путь NF-κB, блокируя путь фиброза TGF-, стабилизируя митохондрии и уменьшая апоптоз. Он также обладает множеством действий, включая нейропротекцию, вазодилатацию, антиагрегацию тромбоцитов, борьбу с фиброзом органов и естественную антибактериальную активность. Этот порошок охватывает различные сценарии исследований, включая клеточные эксперименты при нейродегенеративных заболеваниях, сердечно-сосудистые фармакологические исследования, модели фиброза органов in vitro и стандарты жидкостной хроматографии для традиционной китайской медицины. Его естественный многоцелевой механизм действия позволяет избежать компенсаторного воздействия отдельных химических ингибиторов, что делает его универсальным стандартным реагентом среди природного сырья для исследования лактонов.

 

Чтобы узнать больше о нашемЛигустилидили чтобы запросить ценовое предложение, свяжитесь с нашим опытным отделом продаж по адресуallen@faithfulbio.com.

Ссылки

1. Су, CY и др. (2014). Лигустилид уменьшает повреждение нейронов посредством антиоксидантного пути Nrf2/ARE на моделях церебральной ишемии. Журнал этнофармакологии, 155 (2), 921–929.
2. Чао, WW и др. (2018). Антиагрегантная и сосудорасширяющая активность Z-лигустилида, выделенного из дягиля китайского. Фитомедицина, 45, 116-122.
3. Ли, Ю. и др. (2021). Лигустилид подавляет фиброз легких путем ингибирования передачи сигнала TGF-/Smad. Международный журнал молекулярных наук, 22 (18), 10045.
4. Ван X. и др. (2023). Липосомальный лигустилид повышает эффективность воздействия на мозг и противодействует болезни Альцгеймера у мышей APP/PS1. Журнал контролируемого выпуска, 361, 743-756.
5. Чен Л. и др. (2022). Взаимосвязь структуры-активности производных лигустилида с нейропротекторной активностью. Журнал исследований медицинской химии, 31 (7), 1012–1024.
6. Чжан К. и др. (2020). Лигустилид в качестве официального эталонного стандарта для контроля качества Лигустикум чуаньсюн. Китайские травяные лекарства, 12 (3), 278-284.
7. Научно-исследовательский центр «Фитохим». (2026). Спецификация и руководство по применению порошка лигустилида 98%. Внутренний технический документ.