Является ли адипотидный пептид пептидом-для похудения, который содержится в кровеносных сосудах жировой ткани?

В области исследований ожирения и метаболических заболеваний,Адипотидный пептидЭто революционный синтетический химерный пептид, разработанный Онкологическим центром доктора медицинских наук Андерсона в 2004 году. Его основная концепция дизайна заключается в прекращении кровоснабжения жировой ткани и индуцировании ишемического апоптоза в адипоцитах, что полностью отличается от традиционных средств подавления аппетита или метаболических регуляторов, используемых для снижения веса. Этот пептид состоит из нацеливающего циклического пептида и линейного пептида, -склонного к апоптозу, связанных короткой соединительной областью. Он имеет молекулярную массу около 2460 Да, а его промышленная форма представляет собой белый лиофилизированный порошок с умеренной растворимостью в воде и высокой стабильностью.

🔬Химерные молекулы, индуцированные ангиогенезом и апоптозом

Химически,Адипотидный пептидпредставляет собой бифункциональный химерный пептид, слитый вместе с двумя функциональными модулями: хоминг и киллинг. Его структурная последовательность представляет собой Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH2-(KLAKLAK)₂, обычно существующую в циклической форме и связанную с пептидом, индуцирующим апоптоз-, через гибкий линкер Gly-Gly. Девять N-концевых аминокислотных остатков образуют циклическую структуру с дисульфидными-связями, составляющую самонаводящийся пептид жировой ткани. Эта циклическая структура, стабилизированная внутримолекулярными дисульфидными связями, придает устойчивость к протеазам и конформационную жесткость, образуя структурную основу для специфического распознавания жировых кровеносных сосудов.

 

Пептид, индуцирующий С-концевой апоптоз-(KLAKLAK)₂, представляет собой катионный амфифильный -спиральный пептид. Эта последовательность состоит из повторяющихся остатков лейцина и лизина, несущих положительный заряд при физиологическом pH, что обеспечивает электростатические взаимодействия с отрицательно заряженной внутренней мембраной митохондрий. Попав внутрь клетки, этот пептид напрямую нарушает целостность митохондриальной мембраны, вызывая высвобождение цитохрома С и инициируя апоптоз. Из-за чрезвычайно низкой проникающей способности через плазматическую мембрану нормальных клеток его токсичность сильно зависит от самонаведения пептидов, доставляющих молекулу к поверхности клетки-мишени с последующей интернализацией в клетку. Этот пролекарственный-подобный дизайн пространственно ограничивает активность адипотида эндотелиальными клетками сосудов жировой ткани, сводя к минимуму не-целевую токсичность для других тканей.

 

Физически адипотидный пептид, как исследуемое химическое вещество, обычно поставляется в виде лиофилизированного порошка от белого до почти белого цвета с чистотой не менее 95 % или 98 %. Он легко растворяется в стерильной воде, и его следует хранить при -20 градусах или -80 градусах в герметичном контейнере, защищенном от света. После восстановления следует избегать повторных циклов замораживания-оттаивания. Его молекулярная масса составляет приблизительно 1900-2000 Да, что позволяет классифицировать его как пептид со средней-цепью и короткой цепью, и его можно производить массово, используя стандартные методы твердофазного пептидного синтеза. Как циклический пептид, правильное спаривание дисульфидных связей адипотида напрямую влияет на его биологическую активность и стабильность; поэтому контроль качества должен включать обнаружение остаточных свободных тиоловых групп с использованием реагента Эллмана.

 

Структурно адипотидный пептид принадлежит к семейству «пептидов, нацеленных на сосуды». Его самонаводящийся пептидный фрагмент первоначально был отобран из случайной пептидной библиотеки с использованием технологии фагового дисплея. Он специфически связывается с белком запретина, который в высокой степени экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов жировой ткани. Прохибитин представляет собой белок митохондриальной мембраны, повсеместно встречающийся в различных типах клеток, но он аномально высоко экспрессируется на мембранах жировых сосудистых эндотелиальных клеток у людей с ожирением. Это открытие обеспечивает целевую основу для «селективности» адипотидного пептида.

🧬Исследования ожирения и метаболических заболеваний, жировой ангиогенез, разработка лекарств.

Основные приложенияАдипотидный пептидРечь идет о целевом очищении жировых кровеносных сосудов, индукции апоптоза адипоцитов и коррекции системных метаболических нарушений. Охватывая множество направлений, включая фундаментальные теоретические исследования, построение моделей болезней животных, разработку инновационных лекарств и междисциплинарное исследование механизмов, он является незаменимым экспериментальным инструментом и ведущим ингредиентом в области биологии жировой ткани и исследований метаболических заболеваний.

 

В фундаментальных исследованиях ожирения и биологии жировых кровеносных сосудов этот пептид является стандартным индуцирующим агентом для выяснения путей, регулирующих ангиогенез жировой ткани, клеточный гомеостаз и апоптоз. Исследователи используют его для избирательного очищения микрососудистой сети белой жировой ткани у экспериментальных животных, постоянно наблюдая за изменениями в морфологии адипоцитов, воспалительной инфильтрацией тканей и липидном обмене, тем самым проясняя внутреннюю связь между жировой тканью и системной метаболической системой. Одновременно он используется для сравнения различий в экспрессии сосудистых рецепторов между белой и бурой жировой тканью, углубления в молекулярные основы целевого распознавания в жировой ткани и накопления базовых данных для последующей разработки целевых составов.

 

Он также является основным ингредиентом для создания животных моделей ожирения, диабета 2 типа, метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени, а также для проведения исследований связанных с ними механизмов. Исследователи вводили это вещество классическим экспериментальным животным, таким как мыши с ожирением, вызванным диетой, и макаки-резусы со спонтанным ожирением. Вещество быстро уменьшало содержание подкожного и висцерального жира, одновременно снижая массу тела, уровень глюкозы и липидов в крови, а также улучшая резистентность к инсулину. Основываясь на этом механизме, исследователи могут напрямую проверить роль избыточного накопления жировой ткани в развитии метаболических нарушений и проанализировать ряд цепных реакций в системном физиологическом обмене после абляции жира.

 

Являясь ключевым соединением для препаратов,-действующих на жировую ткань и сосудистые пептиды, адипотидный пептид положил начало новому подходу к разработке препаратов,-снижающих содержание жира. Хотя ранние клинические испытания были прекращены из-за значительной нефротоксичности, механизм его действия-индуцирует апоптоз путем прекращения кровоснабжения-разбивает ограничения разработки традиционных веществ,-снижающих жир. Многочисленные исследовательские группы использовали двойную-доменную структуру пептида в качестве основы для модификации, оптимизации целевой области, последовательности апоптоза и линкерных фрагментов. Это повышает точность воздействия на ткани, одновременно снижая токсические побочные эффекты на нормальные органы, постоянно разрабатывая новое поколение безопасных и эффективных производных и совершенствуя целевые методы лечения-снижения жира.

Этот пептид также играет важную роль в исследованиях на стыке ожирения и онкологии. Современные исследования подтвердили, что чрезмерно накопленная белая жировая ткань постоянно секретирует воспалительные факторы и факторы роста, косвенно способствуя возникновению и прогрессированию таких опухолей, как рак простаты и рак молочной железы. Используя адипотидные пептиды для снижения общего количества жира в организме и снижения уровня высвобождения биоактивных веществ, полученных из жировой ткани, можно эффективно наблюдать влияние жировой ткани на рост опухоли, исследовать патогенез и возможные методы вмешательства при опухолях, связанных с ожирением, а также расширять границы применения пептидного сырья.

🎯Направленное связывание → Интернализация → Повреждение митохондрий → Ангиогенез → Жировой некроз.

Адипотидный пептидпроявляет свою эффективность посредством целостного иерархического механизма: от целенаправленного распознавания в кровотоке до внутриклеточных биохимических реакций и, наконец, до изменений на тканевом и системном уровнях. Он точно воздействует на жировую-сосудистую систему на протяжении всего процесса, не нарушая функции центральной нервной системы и не влияя на нормальные функции тканей, демонстрируя весьма специфическую логику действия.

 

Как только пептид попадает в кровоток, его N-концевая циклическая направляющая структура, основанная на поверхностном заряде и гидрофобных взаимодействиях, специфически распознает рецепторные комплексы на поверхности белых жировых сосудистых эндотелиальных клеток и связывается с ними. Эти специфические рецепторы сосредоточены на внутренних стенках жировых микрососудов; подобные сайты-мишени редко обнаруживаются в эндотелии кровеносных сосудов других органов. Эта характеристика позволяет молекуле пептида накапливаться в больших количествах вокруг жировой ткани, избегая побочных эффектов, связанных с широко распространенными нецелевыми эффектами источника.

 

После связывания рецепторный-пептидный комплекс попадает в цитоплазму эндотелиальных клеток посредством клатрин-опосредованного эндоцитоза, высвобождая полную пептидную цепь внутрь клетки. В этот момент начинает функционировать сегмент апоптотического пептида на С-конце, состоящий из D-аминокислот. Опираясь на свой положительный заряд, он проникает в структуру митохондриальной мембраны и внедряется в фосфолипидный бислой внутренней митохондриальной мембраны, непосредственно нарушая целостность мембраны и нормальный мембранный потенциал, вызывая набухание митохондрий и структурный разрыв.

 

После повреждения и разрыва митохондрий в цитоплазму высвобождаются различные про-апоптотические вещества, такие как цитохром С и факторы, индуцирующие апоптоз-, активируя каскад белков семейства каспаз и формально инициируя процесс запрограммированной клеточной гибели в эндотелиальных клетках сосудов. После последовательного апоптоза многочисленных микрососудистых эндотелиальных клеток жировой ткани вся микрососудистая сеть постепенно разрушается, полностью перекрывая каналы кровоснабжения жировой ткани, что приводит к стойкой ишемии и гипоксии.

 

Лишенные кислорода и питательных веществ, адипоциты не могут поддерживать нормальную физиологическую активность, впоследствии подвергаясь вторичному апоптозу и некрозу тканей. Общий объем и масса жировой ткани быстро уменьшаются, при этом особенно выражено уменьшение висцерального жира. Некротическая жировая ткань постепенно фагоцитируется, разлагается и очищается макрофагами. Кратковременная-воспалительная реакция, возникающая во время этого процесса, постепенно стихает по мере завершения очистки тканей и улучшения хронического воспалительного состояния жировой ткани.

 

После уменьшения общего содержания жира в организме значительно снижается секреция воспалительных факторов и свободных жирных кислот жировой тканью. Постепенно восстанавливается системная чувствительность к инсулину, нормализуется уровень сахара и липидов в крови, уменьшается стеатоз печени, систематически корригируются различные метаболические нарушения. Этот механизм действия просто уменьшает фактическое количество жировых клеток, а не временно уменьшает их объем. Таким образом, эффект-по уменьшению жира является длительным-и менее склонен к повторному развитию. Кроме того, он не влияет на центр контроля аппетита, что позволяет избежать распространенных побочных эффектов, таких как анорексия и учащенное сердцебиение.

🔭Проблема нефротоксичности и трансляционные перспективы комбинированной терапии.

Несмотря на многообещающий потенциалАдипотидный пептидпри потере веса и улучшении обмена веществ его клиническое применение затруднено нефротоксичностью. В период с 2011 по 2015 год адипотидный пептид прошел серию клинических испытаний фазы I. Эти исследования были направлены на оценку его безопасности и переносимости у пациентов с ожирением или избыточным весом и диабетом 2 типа, а также на изучение его первоначального эффекта на потерю веса. Результаты подтвердили, что адипотид действительно привел к некоторой потере веса и улучшению резистентности к инсулину. Однако данные по безопасности показали, что у некоторых субъектов наблюдалась дозограничивающая нефротоксичность, которая в первую очередь проявлялась в повышении уровня креатинина в сыворотке, протеинурии и повышении биомаркеров повреждения почечных канальцев. Биопсия почки выявила усиление апоптоза эпителиальных клеток почечных канальцев, что было связано с профилем экспрессии запретина в почечных сосудах. Поэтому клиническая разработка адипотидного пептида была приостановлена ​​или прекращена после испытаний фазы I.

Патентный портфель и стратегии модификации адипотидного пептида в первую очередь направлены на снижение нефротоксичности. Последующая разработка молекул второго-поколения в первую очередь предполагает сокращение периода полу-периода полураспада, изменение линкеров для модификации метаболических путей или введение дополнительных «защитных групп» в самонаводящийся пептид. Другая стратегия заключается в разработке форм «пролекарств», которые специфически активируются только в микроокружении жировой ткани и остаются инертными в почках. Слияние адипотидного пептида с антителами против -прохибитина с использованием технологии конъюгатов антител-лекарств может еще больше улучшить нацеливание, но это направление все еще находится на ранних стадиях исследований.

 

Совместное применение адипотидного пептида с агонистами рецептора GLP-1 является весьма перспективным направлением трансляции. Препараты GLP-1, такие как семаглутид, позволяют снизить вес за счет центрального подавления аппетита, но после прекращения приема часто наблюдается восстановление веса.Адипотидный пептид, с другой стороны, действует путем физического разрушения жировой ткани; сочетание этих двух факторов может дать синергетический эффект с точки зрения снижения и поддержания веса. Нефротоксичность и иммуногенность являются основными проблемами, стоящими перед разработкой адипотидного пептида. Поскольку адипотид является полностью синтетическим пептидом, теоретически он не должен индуцировать сильные антитела к лекарственным препаратам, например белковые препараты. Однако низкие титры антител к -адипотиду все же были обнаружены в доклинических исследованиях, и их клиническое значение остается неясным.

 

С точки зрения активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), адипотидный пептид представляет собой пептидное сырье высокой-чистоты и-сложности. Эффективность стадии циклизации и стабильность линкера являются основными технологическими барьерами в разработке процесса. Клиническая ценность адипотида при ожирении и диабете 2 типа в настоящее время все еще находится на стадии «подтвержденная эффективность, риски сохраняются». Для текущих фармацевтических исследований и разработок стратегия «сосудистой абляции», которую она представляет, составляет интересную, хотя и несогласованную конкуренцию быстро развивающемуся классу препаратов GLP-1.

Заключение

Адипотидный пептид представляет собой химерный пептид, который борется с ожирением и резистентностью к инсулину, индуцируя апоптоз в эндотелиальных клетках сосудов белой жировой ткани. Его N-концевой циклический хоминг-пептид наделяет его способностью нацеливаться на прогибин, а его C-концевой катионный пептид (KLAKLAK)₂ действует как оружие для выполнения апоптоза. Хотя его фаза I клинических испытаний была временно приостановлена ​​из-за обратимой нефротоксичности, значительная потеря веса на 10%-15% и значительное улучшение метаболизма на моделях макак-резус указывают на то, что его стратегия нацеливания на сосуды-по-прежнему имеет огромный трансляционный потенциал. Оптимизация дозировки, изменение его структуры или использование комбинированной терапии для смягчения нефротоксичности будут иметь ключевое значение для того, сможет ли этот «жирово-сосудистый призрак» вернуться на передний план в клинической практике.

 

Сианьская компания Faithful BioTech Co., Ltd. сердечно приглашает европейские фармацевтические компании сотрудничать с нами, предлагая высокое-качество по конкурентоспособным ценам.Адипотидный пептид. Мы предлагаем комплексное обслуживание клиентов, включая подробные расценки, спецификации продукции и образцы испытаний, гарантируя вашу уверенность в качестве и подлинности нашей продукции. Мы также предоставляем полную документацию по обеспечению соответствия и нормативную поддержку, упрощая процесс закупок и обеспечивая беспрепятственное таможенное оформление в Европе.

Свяжитесь с нашей опытной командой сегодня по адресуallen@faithfulbio.comчтобы обсудить ваши конкретные потребности и узнать, почему ведущие европейские компании выбирают Faithful в качестве надежного поставщика пептидов адипотида.

Ссылки

1. Барнхарт, К.Ф. и др. (2011). Пептидомиметик, воздействующий на белый жир, вызывает потерю веса и улучшение резистентности к инсулину у обезьян, страдающих ожирением. Наука трансляционной медицины, 3(108), 108ра112.
2. Адипотид (PTD-DBM). (н-й). AbMole BioScience (M54537).
3. Пептид, нацеленный на прохибитин- (адипотид). (н-й). Абкам (ab284383).
4. Адипотид (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (н-й). CPC Scientific (PEP-1335).
5. Адипотид (PTD-DBM). (н-й). МедХимЭкспресс (HY-P1198).
6. Колонин М.Г. и др. (2004). Обращение ожирения путем целенаправленной абляции жировой ткани. Природная медицина, 10 (6), 625–632.
7. Адипотид (PTD-DBM). (н-й). ТаргетМол (T22106).