Легочная артериальная гипертензия— клинико-патофизиологический синдром, характеризующийся прогрессирующим увеличением сопротивления легочных сосудов. Его гемодинамическое определение следующее: среднее давление в легочной артерии, измеренное при катетеризации правых отделов сердца в состоянии покоя, больше или равно 20 мм рт. ст. (нормальное значение составляет 11–15 мм рт. ст.). Согласно последней классификации Всемирной конференции по легочной гипертензии 2022 г., ЛГ делится на пять клинических типов, причем первым типом является легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), которая является наиболее репрезентативным подтипом, характеризующимся ремоделированием сосудов и стенозом, вызванным поражением самих легочных артериол.
Каково эпидемиологическое исследование легочной гипертензии?
Эпидемиологические данные показывают, что распространенность ЛАГ в мире составляет около 15-50 случаев/млн человек, а годовой уровень заболеваемости - около 5-10 случаев/млн человек. Хотя это редкое заболевание, уровень инвалидности и смертности от него чрезвычайно высок, а медиана времени выживания без целенаправленного медикаментозного лечения составляет всего 2,8 года, что делает его «злокачественной опухолью сердечно-сосудистой системы». Последнее зарегистрированное исследование в Китае показывает, что средний возраст постановки диагноза у пациентов с ЛАГ составляет 36 лет, при этом женщины составляют около 76%, что подчеркивает его значительное влияние на социальную рабочую силу.
Каков патофизиологический механизм легочной артериальной гипертензии?
Патофизиологический механизмлегочная гипертензияЭто сложный процесс, включающий вазоконстрикцию, ремоделирование сосудов, воспалительную реакцию и тромбоз in-situ. Ее сутью является прогрессивное повышение легочного сосудистого сопротивления, что приводит к увеличению постнагрузки правого желудочка и в конечном итоге приводит к правожелудочковой недостаточности. Ниже приводится подробный анализ механизма, основанный на последнем медицинском консенсусе:
Во-первых, основной механизм:Ремоделирование легочных сосудов Ремоделирование легочных сосудов является наиболее фундаментальным патологическим изменением легочной гипертензии, которое проявляется главным образом утолщением среднего слоя, гиперплазией интимы и фиброзом легочных артериол, приводя к стенозу или даже окклюзии просвета сосудов.
1. Дисфункция эндотелиальных клеток. В норме сосудосуживающий фактор, секретируемый эндотелиальными клетками, находится в равновесии с вазоконстриктором. Когда внутренняя среда нестабильна, этот баланс часто снижается из-за фактора сокращения, что приводит к постоянному аномальному сокращению кровеносных сосудов. В этом процессе постоянное снижение количества мессенджеров цГМФ и цАМФ как сигнальных путей также напрямую ослабляло способность к вазодилатации.
2. Аномальная пролиферация гладкомышечных клеток: Дисфункция калиевых каналов: функция потенциал-зависимых калиевых каналов (Kv) на гладкомышечных клетках легочной артерии (PASMC) подавляется-, что приводит к уменьшению внутриклеточного оттока ионов калия и деполяризации клеточной мембраны, тем самым активируя потенциал-зависимые кальциевые каналы и увеличивая приток ионов кальция. Повышенная внутриклеточная концентрация кальция (Ca2+i) является ключевым сигналом, управляющим пролиферацией и сокращением гладкомышечных клеток. Метаболическое перепрограммирование: гладкомышечные клетки с PH демонстрируют метаболические характеристики, аналогичные раковым клеткам, то есть «эффект Варбурга», который отдает приоритет гликолизу даже в аэробных условиях, что обеспечивает энергию и биосинтетические предшественники для их быстрой пролиферации.
Во-вторых, вспомогательный механизм Согласно последним исследованиям
В дополнение к вышеперечисленным основным механизмам, следующие факторы также будут усугублять последнее развитие этого заболевания:
Воспаление и иммунитет. Различные воспалительные клетки проникают в стенку легочных сосудов, выделяют воспалительные факторы и способствуют ремоделированию сосудов. Тромбоз in situ: из-за повреждения эндотелия сосудов и застоя крови в легочной микроциркуляции легко формируется микротромбоз, дополнительно блокирующий кровеносные сосуды. Генетические факторы: у некоторых пациентов наблюдается мутация гена рецептора костного морфогенетического белка 2, что приводит к повреждению сигнального пути BMP/Smad, ингибированию апоптоза клеток и неконтролируемой пролиферации.
Комплексное изменение вышеперечисленных механизмов приводит к непрерывному повышению легочного сосудистого сопротивления и увеличению постнагрузки правого желудочка, что приводит к компенсаторной гипертрофии правого желудочка и в конечном итоге перерастает в правожелудочковую недостаточность. По мере прогрессирования заболевания снижение сердечного выброса приведет к недостаточной перфузии всех органов тела, образуя порочный круг «правожелудочковой недостаточности-низкого сердечного выброса-полиорганной недостаточности».
Каков механизм действия порошка Riociguat API при лечении легочной гипертензии?
1. Воздействие на основной патологический путь: NO-sGC-cGMP.
У больных легочной гипертензией наблюдается серьезная эндотелиальная дисфункция, приводящая к снижению синтеза NO. NO является ключевым мессенджером для активации sGC, и его отсутствие делает нижестоящий цГМФ недостаточным. CGMP является основным вторичным мессенджером, регулирующим расслабление гладких мышц сосудов и ингибирующим пролиферацию клеток, а снижение уровня CGMP напрямую приводит к непрерывному сокращению и аномальному ремоделированию легочных сосудов.
2. Уникальный режим двойной активации.
Механизм действияРиоцигуат порошокотличается от традиционного ингибитора ФДЭ-5. Он не ингибирует деградацию цГМФ, а непосредственно способствует его выработке:
NO- Синергизм: при наличии небольшого количества NO в организме необработанный порошок риоцигуата может повысить чувствительность рГЦ к NO и усилить сигнал.
НЕТ- независимой прямой активации: это самая уникальная функция порошка Riociguat API. Он может напрямую связываться с сайтом связывания гема рГЦ и может сильно активировать рГЦ и катализировать ГТФ в цГМФ даже в отсутствие NO или при чрезвычайно низком уровне NO.
3. Последующий терапевтический эффект
Повышая внутриклеточный уровень цГМФ, Риоцигуат выполняет следующие ключевые терапевтические функции:
Вазодилатация: цГМФ активирует протеинкиназу G(PKG), что приводит к открытию калиевых каналов и уменьшению притока кальция, что приводит к расслаблению гладких мышц легочной артерии и значительно снижает сопротивление легочных сосудов (ЛСС).
Анти-ремоделирование. Высокий-уровень цГМФ может подавлять аномальную пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и уменьшать фиброз сосудистой стенки, тем самым обращая вспять или замедляя ремоделирование легочных сосудов и существенно улучшая патологический процесс.
4. Клинические преимущества
На основании вышеописанного механизмаРиоцигуат высокой чистотыможет эффективно восполнять дефицит NO у пациентов с легочной гипертензией, особенно у пациентов со слабым ответом или непереносимостью ингибиторов ФДЭ-5, что обеспечивает новый вариант лечения тяжелой ЛАГ.
Почему вы выбрали наш порошок Riociguat API?
Риоцигуат API ПорошокСианьская компания Faithful BioTech Co., Ltd.выбран потому, что он обладает комплексными преимуществами качества, соответствия, поставок и обслуживания: с точки зрения качества чистота продукта стабильна, превышает или равна 99,5%, а спектр примесей строго контролируется (единичная примесь меньше или равна 0,5%); В соответствии с этим он имеет полную регистрацию DMF/EDMF и сертификацию системы GMP; Что касается поставок, мы можем обеспечить стабильную доставку от килограмма до тонны и предоставить индивидуальные спецификации; Что касается обслуживания, оно может обеспечить полный-цикл сотрудничества: от поддержки технической документации до регистрации и декларирования, обеспечивая тем самым безопасность и согласованность API, а также надежность цепочки поставок для последующих клиентов.
Если вы заинтересованы в нашей продукции, имеете критические предложения по нашим статьям или не полностью удовлетворены полученной продукцией, пожалуйста, также свяжитесь с нами поЭлектронная почта: sales6@faithfulbio.com; Наша команда стремится обеспечить полное удовлетворение клиентов.