SR9011является исследовательским препаратом, который был разработан профессором Томасом Баррисом из Scripps в качестве агониста Rev-ErbAα с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC50) = 790 нМ для Rev-Erbα и IC50= 560 нМ для Rev-ErbAβ. Он был использован в изучении регуляции циркадного ритма и его связей с функцией иммунной системы, воспалением и раком.
Биологические часы контролируют различные физиологические функции, такие как метаболизм, пролиферация клеток и воспаление. Теперь Салли и др. Пишите о природе. Сообщается, что компонент биологических часов Rev-erb α (также известный как nr1d1) и β реверберации (также известный как nr1d2), являются рецепторами ядерного гормона, которые ингибируют несколько путей, связанных с опухолевым генезом, возможно, новую противоопухолевую стратегию.
Два недавно разработанных агониста Rev-erb sr9009 и sr9011 показывают активность снижения ожирения в мышиных моделях, изменяя экспрессию ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте жирных кислот. Эти наблюдения привели Sulli et al. Изучить, может ли усиление ингибирующей функции Reverb также ингибировать экспрессию аномально активированных генов в раковых клетках. Satchidananda Panda, ведущий автор исследования, объяснил: раковые клетки процветают в изменениях метаболического гомеостаза. Таким образом, реактивация компонентов биологических часов может быть новым методом, чтобы заставить раковые клетки потерять метаболическое состояние, которое способствует росту опухоли.
SR9009 и SR9011 индуцируют апоптоз в серии раковых клеточных линий, включая меланому, лейкемию, рак мозга, рак молочной железы и рак толстой кишки, а также клетки, управляемые различными онкогенами, включая кодирование HRAS, KRAS, BRAF и CTNNB1. β-Катенин) или дефицит PTEN, с небольшой токсичностью для нормальных клеток. Эта селективность предполагает, что sr9009 и sr9011 могут влиять на процессы, специфичные для выживания раковых клеток, такие как аутофагия и липогенез de novo, которые строго регулируются Reverb. Независимо от того, где и как начинается рак, все раковые клетки нуждаются в большем количестве питания и больше переработанных материалов для создания новых клеток, сказала панда. Фактически, количество аутофагий, обработанных sr9009 и sr9009, увеличилось. Он также снижал экспрессию липогенных ферментов синтазы жирных кислот (FAS) и стеароил COA-десатуразы 1 (SCD1).
Затем, воспользовавшись тем фактом, что sr9009 может пересекать гематоэнцефалический барьер и оценив, может ли активация Rev-erb быть лечением, авторы протестировали sr9009 in vivo на двух мышиных моделях глиобластомы. Sr9009 уменьшает рост глиобластомы, индуцирует апоптоз и подавляет экспрессию гена аутофагии. Эффективность sr9009 аналогична эффективности темозоломида, который в настоящее время является стандартным методом лечения глиобластомы, хотя он не токсичен.
Это исследование предполагает, что разработка лекарств для биологических часов может обеспечить эффективный инструмент для лечения рака.
Это исследование показывает, что разработка лекарств, нацеленных на биологические часы, может обеспечить эффективные инструменты для лечения рака и улучшить возможность разработки лекарств для манипулирования биологическими часами. Эти препараты могут не только лечить рак, но и лечить другие заболевания, которые могут быть связаны с нарушениями циркадного ритма.