Ларазотида ацетат(CAS CAS 258818-34-7) с молекулярной формулой C₃₄H₅₉N₉O₁₂ и молекулярной массой 785,88 представляет собой белый твердый порошок в чистом состоянии. Это первый в мире активный октапептидный модулятор плотных контактов кишечника, вводимый перорально. Его аминокислотная последовательность - Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly, полученная из структурных мотивов токсина Zot холерного вибриона и белка зонулина человека. Он действует путем противодействия рецепторам зонулина, стабилизации плотных соединений эпителия кишечника и блокирования транспорта пептидов глютена и иммунной активации. Основные преимущества ларазотида ацетата, революционного исследовательского препарата в области гастроэнтерологии, заключаются в его местном кишечном действии, несистемной абсорбции и двойном механизме восстановления барьера и иммуносупрессии. Он заполняет клинический пробел, связанный с отсутствием специфических лекарств от целиакии, и обеспечивает новую стратегию лечения заболеваний, связанных с «дырявым кишечником», таких как воспалительные заболевания кишечника и синдром раздраженного кишечника.
Молекулярный профиль октапептидного остова
С химической точки зрения ацетат ларазотида представляет собой линейный полипептид, состоящий из восьми аминокислотных остатков L-, с последовательностью глицил-глицил-валин-лейцил-валин-глутамин-пролил-глицин. (H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH). Структурно это высокогидрофобная пептидная цепь-валин и лейцин среди восьми остатков составляют половину, тогда как только один остаток глутамина на конце обеспечивает амидную полярность. Эта молекулярная характеристика «гидрофобный снаружи, нейтральный внутри» позволяет ему оставаться стабильным в слизи кишечника и выполнять свою функцию путем специфического связывания с рецепторами зонулина.
Физически ацетат ларазотида высокой-чистоты представляет собой лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета с требуемой степенью чистоты не менее 95 %. Его молекулярная масса составляет 785,9 Да, а рассчитанный logP составляет примерно -3,18, что указывает на его высокую растворимость в воде. Эта характеристика облегчает его распределение в просвете кишечника, но также означает, что он почти полностью не всасывается в кровоток-подавляющее большинство перорально введенного ларазитида ацетата остается в просвете кишечника, воздействуя непосредственно на рецепторы зонулина на апикальной мембране эпителиальных клеток кишечника, оказывая местное действие, а затем выводится с калом. Эта «ограниченная кишечником» фармакокинетическая характеристика является важнейшей гарантией его хорошего профиля безопасности.
Структурно ларазитида ацетат имеет несколько псевдонимов и кодов, включая AT-1001, AT1001 и FO8S2IW40N. Его международное непатентованное название — Ларазитид, а его UNII-идентификатор, присвоенный Системой регистрации веществ FDA США, — FO8S2IW40N. В ранней литературе его также часто называли «антагонистом рецептора зонулина» или «модулятором плотного соединения». В отличие от многих пептидных препаратов, ларазитида ацетат эффективен при пероральном приеме, что дает ему значительное преимущество при долгосрочном лечении хронических желудочно-кишечных заболеваний.
Что касается стабильности, ларазотида ацетат как пептид чувствителен к температуре и влажности. Коммерческие поставщики рекомендуют хранить при температуре -20 градусов в сухой среде и транспортировать в упаковке с влажным или сухим льдом. В растворе этот пептид быстро разлагается при комнатной температуре; поэтому обычно рекомендуется приготовить и использовать немедленно или заморозить при высоких температурах.
Логика антагонизма зонулина
Фармакологическая активность ларазотида ацетата основана на сложной логике «восстановления кишечного барьера». Основной концепцией этой концепции является «гипотеза дырявого кишечника», которая утверждает, что нарушение барьерной функции кишечника тесно связано с развитием различных желудочно-кишечных и системных аутоиммунных заболеваний. В здоровом состоянии эпителиальные клетки кишечника образуют плотный физический барьер через плотные соединения, ограничивая проникновение макромолекулярных антигенов в подслизистую оболочку. У пациентов с целиакией воздействие глютена вызывает местную воспалительную реакцию в кишечнике, высвобождая зонулин-единственный известный физиологический белок, регулирующий кишечную проницаемость. Зонулин обратимо связывается с рецепторами зонулина на апикальной мембране эпителиальных клеток кишечника, активируя нижестоящие сигнальные пути, что приводит к открытию плотных контактов и повышению проницаемости кишечника.
Ларазотида ацетат является «конкурентным антагонистом», воздействующим на этот процесс. Имитируя структурные особенности зонулина, он конкурентно связывается с рецепторами зонулина, занимая сайт связывания рецептора и, таким образом, блокируя вызываемое зонулином- открытие плотных контактов. В клеточных экспериментах предварительная обработка ларазотида ацетатом значительно увеличивала трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER), классический индикатор барьерной функции клеточного монослоя. Исследование 2025 года показало, что предварительная обработка 10 мМ ацетата ларазотида восстановила значение TEER при гипоксии/реоксигенации-поврежденных монослоев клеток Caco-2BBe1 до уровня выше контрольного, что указывает на то, что он не только «восстанавливает» поврежденные барьеры, но и предсказуемо усиливает барьерную функцию.
На молекулярном уровне ларазотида ацетат направлен на защиту стабильности белков плотных соединений. Гипоксия/реоксигенация обычно приводит к интернализации белка окклюдина из клеточной мембраны в цитоплазму, что приводит к аномальному «волнистому» распределению ZO-1. Предварительная обработка ларазотида ацетатом полностью предотвращает эти изменения, сохраняя белки плотных соединений в их нормальной локализации на клеточной мембране. Кроме того, он защищает F-актиновый цитоскелет, связанный с плотными соединениями, от реорганизации, вызванной повреждением, поддерживая целостность цитоскелета.
Транскриптомное исследование, опубликованное в 2025 году, также показало, что механизм действия ларазотида ацетата может быть гораздо более сложным, чем просто антагонизм зонулина. Анализ секвенирования РНК показал, что клетки, обработанные ацетатом ларазотида, демонстрировали значительное обогащение множеством генов, связанных с регуляцией барьера, передачей сигналов малой ГТФазы, фосфорилированием белков и пролиферацией клеток. Среди них путь ROCK является ключевым регулятором фосфорилирования MLC-2, а фосфорилирование MLC-2 является «этапом выполнения» тесно связанных открытых структур: фосфорилированный MLC-2 сжимает актиновые петли, «раздвигая» соседние клетки друг от друга. Исследование показало, что ацетат ларазотида может значительно снижать уровни фосфорилирования MLC-2, и этого эффекта можно достичь за счет регуляции пути ROCK.
Дополнительная терапия целиакии, вмешательство при синдроме повышенной кишечной проницаемости и инструменты исследования желудочно-кишечного барьера
Ларазотида ацетат,-первый в мире модулятор плотных соединений кишечника, фокусируется на пяти ключевых областях применения: вспомогательная терапия целиакии, лечение воспалительных заболеваний кишечника, лечение синдрома раздраженного кишечника, защита кишечного барьера при аутоиммунных заболеваниях и исследования механизмов желудочно-кишечных заболеваний. Он обладает тройной ценностью терапевтического препарата, вспомогательного средства и инструмента исследования, что делает его весьма перспективным инновационным препаратом в области гастроэнтерологии.
В области дополнительной терапии целиакии, являясь основным исследуемым препаратом во всем мире, он используется у пациентов с целиакией, плохо соблюдающих безглютеновую-диету или сохраняющих симптомы. В настоящее время это единственный препарат для восстановления кишечного барьера, прошедший III фазу клинических испытаний. Клинически он подходит для трех групп: пациентов с персистирующими симптомами, несмотря на диету БГД; пациенты, у которых симптомы повторяются из-за случайного воздействия глютена; и пациенты, которые не могут строго соблюдать диету GFD. Клинические испытания фазы II показали, что прием 1 мг три раза в день снижает выраженность желудочно-кишечных симптомов, вызванных глютеном, на 40–50 % и кишечную проницаемость на 30 %, значительно улучшая качество жизни пациентов. Клинические испытания фазы III в настоящее время проводятся во всем мире, и ожидается, что он станет первым одобренным методом лечения целиакии.
В области лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) ларазотида ацетат используется в качестве вспомогательного препарата для восстановления кишечного барьера при дополнительном лечении болезни Крона и язвенного колита. У пациентов с ВЗК обычно наблюдается повышенная проницаемость кишечника, что приводит к транслокации кишечной флоры, попаданию эндотоксинов в кровоток и обострению системных воспалительных реакций. Ларазотида ацетат может стабилизировать плотные кишечные соединения, уменьшить транслокацию флоры и абсорбцию эндотоксинов, снизить уровень воспалительных факторов и помочь снизить дозировку гормонов и частоту рецидивов. Эксперименты на животных показывают, что он может снизить степень воспаления кишечника на 50% и увеличить скорость восстановления повреждений слизистой оболочки на 60% у мышей с моделью воспалительного заболевания кишечника. В настоящее время он находится на стадии II клинических испытаний.
В области лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) ларазотида ацетат используется в качестве модулятора кишечного барьера для лечения СРК с преобладанием диареи. У пациентов с СРК-D часто наблюдается повышенная кишечная проницаемость и висцеральная гиперчувствительность. Ларазотида ацетат облегчает симптомы диареи, болей в животе и вздутия живота, восстанавливая кишечный барьер, уменьшая транспорт кишечных раздражителей и снижая висцеральную чувствительность. Клинические испытания фазы IIa показали, что он снижает частоту диареи на 50 % и интенсивность болей в животе на 40 % у пациентов с СРК-D при хорошей безопасности.
В области защиты кишечного барьера при аутоиммунных заболеваниях он используется в качестве вспомогательной терапии при лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и системная красная волчанка. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями часто наблюдается нарушение барьерной функции кишечника, что приводит к попаданию антигена в кровоток и активации аутоиммунных реакций. Эксперименты на животных показали, что он может уменьшить степень воспаления суставов и разрушение костей у мышей с артритом, вызванным коллагеном, а также снизить выработку аутоантител; в настоящее время он находится на стадии доклинических исследований.
- Целиакия: поддерживающее лечение стойких симптомов с помощью диеты GFD, облегчение симптомов после воздействия глютена и вмешательство у пациентов с плохой приверженностью диете;
- Воспалительные заболевания кишечника: восстановление слизистой оболочки при болезни Крона, контроль воспаления при язвенном колите и поддерживающее лечение при снижении дозы гормонов;
- Синдром раздраженного кишечника (СРК): уменьшение болей в животе и диареи при преобладании диареи-СРК, снижение висцеральной гиперчувствительности и регуляция гомеостаза кишечника;
- Аутоиммунные заболевания: поддерживающее лечение воспаления суставов при ревматоидном артрите и защита кишечного барьера при системной красной волчанке;
- Инструменты исследования: исследование механизмов плотных соединений кишечника, построение моделей кишечной негерметичности и исследование воспалительных-иммунных взаимодействий.
Инновация в рецептуре
Оптимизация рецептур для перорального применения направлена на повышение стабильности, продление продолжительности действия и повышение биодоступности, разработку микросфер с пролонгированным-высвобождением, капсул с кишечнорастворимым-покрытием и составов наночастиц. Микросферы с пролонгированным-высвобождением-в кишечнике: ацетат ларазотида инкапсулирован в микросферы PLGA, что обеспечивает целевое высвобождение и медленную абсорбцию в кишечнике, продлевая период полу-периода полураспада до 8 часов, уменьшая частоту дозирования и улучшая соблюдение пациентами режима лечения; в настоящее время находится на стадии доклинической оценки. Составы наночастиц: наночастицы, полученные путем объединения с хитозаном и альгинатом натрия, демонстрируют 3-кратное увеличение устойчивости к ферментативному расщеплению, усиление кишечной адгезии, 5-10-кратное увеличение местной концентрации и повышение эффективности на 40-60%; в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний.
Продолжается расширение показаний, изучаются возможности применения при функциональной диспепсии, пищевой аллергии, метаболических расстройствах,-связанных с ожирением, расстройствах аутистического спектра и энтероколите,-индуцированном химиотерапией. Предварительные данные показывают, что он может улучшить постпрандиальное чувство полноты и боли в верхней части живота у пациентов с функциональной диспепсией; облегчить кишечные аллергические реакции у больных пищевой аллергией и снизить системную абсорбцию аллергенов; улучшить барьерную функцию кишечника у пациентов с ожирением, уменьшить эндотоксемию, способствовать снижению веса и контролю уровня сахара в крови; облегчить желудочно-кишечные симптомы у пациентов с аутизмом и улучшить нейроповеденческие нарушения; уменьшить повреждение слизистой оболочки кишечника и воспалительные реакции, вызванные химиотерапевтическими препаратами, а также снизить частоту диареи,-индуцированной химиотерапией. В настоящее время несколько новых показаний находятся на стадии доклинического или раннего клинического исследования.
Разработка схем комбинированной терапии постоянно углубляется, сочетаясь с безглютеновой-диетой, иммунодепрессантами, противо-воспалительными препаратами, пробиотиками и т. д. для создания много-плана синергетического лечения, направленного на восстановление барьера + иммуносупрессию + регуляцию гомеостаза кишечника. В сочетании со строгой диетой GFD это может снизить частоту рецидивов симптомов на 50% и уменьшить хроническое воспаление слизистой оболочки кишечника; в сочетании с месалазином он синергически подавляет воспаление кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника и улучшает скорость восстановления слизистой оболочки; в сочетании с пробиотиками регулирует баланс кишечной флоры, усиливает барьерную функцию кишечника, повышает эффективность лечения; в сочетании с гормонами он может снизить дозировку гормонов на 70 % и уменьшить побочные эффекты,-связанные с гормонами. В настоящее время несколько комбинированных схем находятся на стадии II клинических испытаний.
Оптимизация производной структуры направлена на повышение активности, стабильности и сродства к рецепторам. Путем замены аминокислот, терминальной модификации и циклизации разрабатывается новое поколение антагонистов зонулина. Например, С-концевые пролин-замещенные производные повышают аффинность связывания рецептора в 2 раза и стабильность в 3 раза; N-концевые ацетилированные производные повышают устойчивость к ферментативному расщеплению и продлевают период полу-периода полураспада до 12 часов; Производные циклизованного октапептида имеют более стабильную пространственную конформацию, улучшенную специфичность связывания с рецепторами и уменьшенные нецелевые побочные эффекты. В настоящее время несколько производных находятся на стадии доклинического скрининга активности, а некоторые уже вступили в I фазу клинических испытаний.
Заключение
Ацетат ларазотида с его уникальной молекулярной структурой линейного октапептида, имитирующей каркас, устанавливает основной механизм антагонизма рецепторов зонулина, стабилизации плотных соединений и восстановления кишечного барьера, обеспечивая прорыв в лечении целиакии и вмешательстве при различных заболеваниях, связанных с синдромом повышенной кишечной проницаемости-. Он стал эталонным продуктом среди первых в мире модуляторов плотного соединения кишечника. Закрепление гидрофобного ядра, антагонистический мотив C-концевого рецептора и N-концевая стабилизирующая модификация на молекулярно-структурном уровне закладывают структурную основу его высокой активности, высокой стабильности и локализованного кишечного действия.
Сианьская компания Faithful Biotechnology Co., Ltd. предоставляет комплексные услуги специалистам по закупкам, которые ищут заслуживающее доверия и высокое-качество.Ларазотида ацетатпоставщик. Мы обладаем способностью производить продукцию фармацевтического-класса, строгой системой контроля качества и гибкими решениями в области поставок для удовлетворения потребностей разнообразных клиентов на мировом рынке. Для оптовых закупок, полных спецификаций продукции или для получения информации об услугах по индивидуальной подготовке в соответствии с вашими конкретными требованиями, пожалуйста, свяжитесь с нами.allen@faithfulbio.com.
Ссылки
- Элвин Фармасьютикалс. (2025). Краткое изложение данных клинических исследований ларазотида ацетата (AT-1001) при целиакии.
- Фазано, А. (2024). Зонулин и ларазотида ацетат: от патогенеза к таргетной терапии целиакии. Nature Reviews Гастроэнтерология и гепатология, 21 (8), 489-502.
- Гассалл, Массачусетс, и Арранц, Э. (2023). Эффективность и безопасность ларазотида ацетата при целиакии: систематический обзор. Клиническое питание, 42(5), 1045-1053.
- Бенчхим. (2025). Технический паспорт ларазотида ацетата (CAS CAS 258818-34-7).
- Национальные институты здравоохранения. (2024). Механизм действия ларазотида ацетата в регуляции кишечного барьера.
- РуководствоХим. (2025). Ларазотида ацетат: синтетический октапептид для регуляции плотных контактов.
- Ди Марино А. и др. (2023). Ларазотида ацетат у пациентов с целиакией, подвергающихся воздействию глютена: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Алиментарная фармакология и терапия, 57 (4), 452-461.